Advancing Total Synthesis Through Skeletal Editing

doi:10.1021/acs.accounts.5c00030

Advancing Total Synthesis Through Skeletal Editing

2025-04-10

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DOI：10.1021/acs.accounts.5c00030

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全合成长期以来一直是推动化学思想发展的试验场，促使化学家开发出不仅能复制自然界复杂性的策略，而且往往超越它。对效率、实用性和优雅性的追求持续挑战并重塑着全合成的指导原则。近年来，骨架编辑作为一种强大的策略出现，用于以先前难以想象的方式重新配置骨架框架。与主要依赖键构建反应逻辑和官能团操作的传统化学合成方法不同，骨架编辑引入了允许通过利用某些结构基元的势能和反应性以及将其转变为新的电子和空间构型来实现原子插入、删除、交换和骨架重排/重组的元素。现代骨架编辑的逻辑一直在推动新编辑方法的发展，并促进了全合成、药物化学、材料科学等领域的发展。在本综述中，我们详细介绍了我们利用基于骨架编辑的逆合成逻辑促进天然产物合成的方案。我们首先重点介绍了两种利用Ciamician-Dennstedt重排和Buchner-Curtius-Schlotterbeck环扩张的一碳插入编辑策略，以简化complanadine和phleghenrine石松生物碱的全合成。接下来，我们展示了我们通过利用环丁烷的易合成性和固有应变作为制备具有挑战性的环戊烷前体的策略，合成了crinipellin和gibberellin二萜化合物（通过cut-and-insert编辑[crinipellins]或C-C键迁移环扩张[GA18]）。在最后部分，我们描述了我们早期在协调结构重排和官能团配对反应以获得七种单萜吲哚生物碱方面的努力，并强调了骨架编辑的多样性潜力。这五个示例均遵循受Schreiber在多样性导向合成中提出的build-couple-pair启发的build-edit-decorate工作流程。在构建阶段，关键骨架从具有匹配活性的起始材料中高效组装。编辑阶段将这些骨架转变为目标分子编码的所需但更具挑战性的骨架，类似于Corey将重排变换作为拓扑策略的应用。装饰阶段引入额外的官能团并调整氧化态以完成全合成，类似于Baran两相合成中的氧化酶阶段。基于骨架编辑的逆合成分析的本质在于识别构建阶段中易于组装的关键骨架与目标分子编码的所需骨架之间的潜在结构关系，以及能够精确地将前者转变为后者的适当编辑方法。build-edit-decorate方法与生物合成的动态性相平行，能够以极高的效率和步骤经济性快速构建复杂性，正如每个案例的空间分数（SPS）分析所示。基于这些原则，化学家可以通过识别潜在中间体并采用和发展战略编辑方法来克服合成瓶颈，采用基于骨架编辑的逆合成逻辑。

Keyword:

ORIENTED SYNTHESIS

MELODININE E

CHEMISTRY

(+)-COMPLANADINE

LEUCONODINES

LEUCONOXINE

SECONDARY

BIOLOGY

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