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An effective fragment-based dual conditional diffusion framework for molecular generation
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DOI：10.1093/bib/bbaf727.png)
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摘要
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基于片段的分子生成已作为结构导向药物设计（SBDD）中的一种有前景的范式出现，能够生成具有先进性质的化合物，包括化学有效性、合成可行性、药理学相关性等。然而，现有方法在生成既能符合3D结构约束又能保持化学合理性的分子方面往往存在困难。这主要是因为先前的工作常常不加区分地对待分子的骨架和R基团，忽视了骨架和R基团所扮演的不同语义角色。具体而言，骨架作为刚性结构骨架，决定了全局几何拓扑和结合姿态，而R基团则作为功能取代基，负责微调局部物理化学相互作用。因此，在本工作中，我们提出了基于片段的双条件扩散（FDC-Diff），一种新型的双条件扩散框架，用于整合化学先验和结构线索进行基于片段的分子生成。与传统的从头生成方法按顺序生成原子不同，FDC-Diff将分子生成过程分解为两个语义互补的阶段。给定蛋白质口袋和一个初始片段，在第一阶段，构建一个空间约束的骨架以捕获全局分子拓扑。在第二阶段，对获得的骨架进行R基团细化以捕获局部语义，进一步优化分子性质。为确保合成可行性，初始片段和骨架修饰层次结构来自精选的反应规则，并应用基于物理化学的优化步骤来优化最终构象。在多个SBDD基准测试中的实验结果表明，FDC-Diff在综合评估方面达到了最先进水平。此外，我们的模型在生成化学有效、空间兼容和药理学相关的分子方面表现出色，表明其作为片段化药物设计可行工具的潜力。
Keyword:
fragment-based molecular generation
structure-based drug design
conditional diffusion model
期刊
IF:
7.7
论文数:
5.6K
被引数:
2.7W
机构
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