Cryo-Electron Microscopy Structural Ensemble Optimization Using Individual Particles

David Silva-Sánchez

doi:10.1021/acs.jctc.6c00053

Cryo-Electron Microscopy Structural Ensemble Optimization Using Individual Particles

2026-05-11

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DOI：10.1021/acs.jctc.6c00053

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生物分子本身具有动态性，通过在不同构象状态之间转换来执行其生物学功能；因此，表征其集合分布（这些构象的种群）对于理解其生物学作用至关重要。冷冻电子显微镜（cryo-EM）是一种对单个生物分子进行成像的技术，这些分子被冻结在非晶态冰的薄层中，现已成为确定生物分子原子分辨率结构的主要方法。冷冻电镜重构技术的最新进展已使表征围绕亚稳态的构象变异性取得显著进展。与重构不同，另一类技术被用于推断种群权重，称为集合重加权。这些方法尚未被推广用于同时推断结构和权重。在这里，我们提出了一种冷冻电镜集合优化方法，该方法使用贝叶斯优化技术直接从冷冻电镜图像中推断最优构象集及其关联的种群权重。我们的方法通过定义在冷冻电镜粒子图像（而非重构）基础上定义的似然函数来迭代优化结构和权重，并通过受投影梯度下降启发的策略将其投影到物理先验的领域上。我们在多个系统上测试了该方法，范围从四原子玩具模型到两个具有真实冷冻电镜数据的大型蛋白质系统。我们发现，我们的方法在广泛的实验条件下成功恢复了结构和关联权重，即使在结构数量与实际亚稳态数量不匹配的情况下也是如此。我们的方法为冷冻电镜结构集合优化具有复杂、多模态构象景观的柔性生物分子铺平了道路。

Keyword:

Chemical structure

Conformation

Mathematical methods

Optimization

Stability

Cryo-Electron Microscopy Structural Ensemble Optimization Using Individual Particles

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