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Dynamic Covalent Programming at DNA Base-Pairing Interfaces
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AI
DOI：10.1021/jacs.6c04583.png)
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摘要
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荧光核碱基类似物（FBAs）是核酸结构和动力学的高效报告分子，但直接在DNA氢键界面编程其功能行为的方法仍有限。本文介绍了一种核碱基设计策略，通过在特定位点引入6-氨基腺嘌呤类似物（hzA），利用与标准固相合成兼容的nosyl保护的磷酸酰胺与DNA进行位点特异性整合，从而实现DNA内的构象编程。与醛类进行合成后缩合可生成结构多样的 hydrazone 核碱基库，其N6位置的电子和构象性质可调。筛选发现具有异常高亮度的FBAs（最高达4.5 × 104 M–1 cm–1），具有可见光激发和发射峰值，量子产率在0.004–0.863之间，具体取决于构象、序列背景、局部环境和金属结合。Hydrazone形成可高度荧光增强，对香豆素衍生物系统亮度增加超过120倍，可实现反应进程的实时监测。动力学和热力学分析表明，产物形成和稳定性受核酸结构强烈调控：单链DNA（ssDNA）支持快速形成（kon ≈ 10 M–1 s–1）和高稳定产物（Keq ≈ 107 M–1），而双链DNA则表现出比ssDNA更慢的关联速率和更高的序列选择性。值得注意的是，邻酚 hydrazone（CySalA）通过形成与N7的分子内氢键稳定hydrazone的反式构象，从而在保持与胸腺嘧啶选择性配对的同时，限制对其他功能状态的访问。正确的碱基配对抑制Zn2+配位和CySalA的互变异构依赖性光谱跃迁，而碱基错配则恢复构象自由度，使金属离子络合具有独特的吸收/发射特征。综上所述，本研究建立了一个通用的hydrazone基平台，用于在氢键界面编程功能状态，将天然的氢键面转化为模块化化学手柄，用于调节双链和单链DNA中的结构、反应性和光学响应。
