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Generating 3D small binding molecules using shape-conditioned diffusion models with guidance
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PRE
AI
DOI：10.1038/s42256-025-01030-w.png)
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摘要
En 中文
药物开发是一个关键但众所周知资源密集且耗时漫长的过程。传统方法，如高通量筛选，依赖机遇性的试错，且无法确保最优精度设计。为克服这些挑战，生成式人工智能方法已出现，可直接设计具有期望性质的分子。在此，我们开发了一种用于药物发现的生成式人工智能方法DiffSMol，其基于已知配体形状生成3D小分子结合物。DiffSMol通过预训练的、表现力强的形状嵌入封装配体形状细节，并利用扩散模型生成结合分子。DiffSMol进一步通过形状引导迭代修改生成的3D结构，以更好地模拟配体形状，并通过蛋白口袋引导优化结合亲和力。我们证明DiffSMol在基准数据集上优于当前最佳方法。在生成模拟配体形状的结合分子时，带有形状引导的DiffSMol成功率达61.4%，显著优于最佳基线（11.2%），同时生成具有全新图结构的分子。带有口袋引导的DiffSMol在结合亲和力方面也优于最佳基线13.2%，当与形状引导结合时甚至高出17.7%。针对两个关键药物靶点的案例研究显示，生成的分子具有非常有利的物理化学和药代动力学性质，突显了DiffSMol在开发有前景的药物候选物方面的潜力。
Keyword:
DRUG
INHIBITOR
DOCKING
CANCER
CDK6
期刊
IF:
23.9
论文数:
1.3K
被引数:
1.5W
机构
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