Interpretable deep learning framework for mapping E3–substrate binding interfaces

Dianke Li

doi:10.1038/s41467-026-73143-8

Interpretable deep learning framework for mapping E3–substrate binding interfaces

2026-05-20

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AI

DOI：10.1038/s41467-026-73143-8

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E3泛素连接酶通过特定界面识别底物。准确界定这些界面至关重要，因为破坏它们的突变会损害蛋白质泛素化并推动癌症进展。然而，现有的E3-底物界面数据稀少，系统预测方法仍缺乏。本文提出MetaESI，一种深度学习框架，可同时预测E3-底物相互作用，并利用其可解释架构推断全新的结合界面。通过两阶段元学习策略，MetaESI在多种E3中具有泛化能力，并在相互作用和界面预测中均达到当前最佳性能。我们将MetaESI应用于蛋白质组规模，生成MetaESI-Atlas，包含8个物种的68,056个注释相互作用。整合多组学数据，我们鉴定出MetaESI预测界面上的突变会破坏E3-底物结合，并实验验证了代表性例子，包括JunB Q244E和SPOP F102C作为致癌驱动因子。通过结合可解释AI与机制洞察，MetaESI建立了一种可解释模型设计的方法论范式，并为精准肿瘤学和靶向蛋白质降解提供了基础资源。蛋白质泛素化依赖于E3连接酶与底物之间的特定相互作用。本文作者开发了MetaESI，一种深度学习框架，可预测这些相互作用并识别全新的结合界面。

Keyword:

E3 ubiquitin ligases

substrate binding interfaces

deep learning

protein ubiquitination

cancer progression

Interpretable deep learning framework for mapping E3–substrate binding interfaces

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