MolSculptor: An Adaptive Diffusion–Evolution Framework Enabling Generative Drug Design for Multitarget Affinity and Selectivity

doi:10.1021/acs.jctc.6c00395

MolSculptor: An Adaptive Diffusion–Evolution Framework Enabling Generative Drug Design for Multitarget Affinity and Selectivity

2026-05-13

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DOI：10.1021/acs.jctc.6c00395

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针对多个蛋白靶点设计具有定制活性/选择性的分子对于开发癌症等复杂疾病的疗法至关重要，但这一任务仍然是一项艰巨的挑战。尽管深度生成模型展现出巨大潜力，但将其应用于此类任务面临根本性挑战，因为它们难以整合多个不同蛋白口袋的结构信息，并且需要大量多靶点数据集或专门的专业知识，而这些资源通常难以获取。本文介绍了MolSculptor，一种自适应扩散-进化框架，旨在生成针对任意组合的“在靶”和“脱靶”的抑制剂，无需靶点特异性训练数据或先验专业知识。MolSculptor统一了从头设计和先导化合物优化，提供了一个适用于药物发现不同阶段的通用工作流程，并允许直接基于关键药物样性质进行条件生成。它整合了一个3D感知代理模型，以实现对任意指定“在靶”和“脱靶”的灵活引导。此外，MolSculptor采用主动学习协议来自适应地优化这种引导，确保在数据稀疏场景下仍能保持高性能。我们在一系列具有挑战性的多靶点和选择性抑制剂设计任务中验证了MolSculptor，结果表明它在生成满足所有复杂约束的高质量候选分子方面显著优于当前最优方法。值得注意的是，许多生成分子展现出优于实验验证参考分子的预测亲和力谱。通过MolSculptor，我们成功设计并合成了针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的新型强效双靶点抑制剂，其抑制活性已通过湿实验验证确认。MolSculptor为设计具有复杂、多靶点活性谱的配体提供了一种强大且可推广的范式，为解决复杂治疗问题铺平了数据高效化的道路。

Keyword:

Diffusion

Drug discovery

Inhibitors

Molecules

Optimization

MolSculptor: An Adaptive Diffusion–Evolution Framework Enabling Generative Drug Design for Multitarget Affinity and Selectivity

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