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Rational Inhibitor Discovery for BRAFV600E Using PSeMut, a Sequence-Driven Model
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AI
DOI：10.1096/fj.202505042rr.png)
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摘要
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靶向药物的突变异质性既削弱小分子疗效，又促进疾病发生。一种实用对策是发现能够在突变存在下保持活性的骨架结构；然而，现有的生物研究策略难以规模化，限制了高通量设计与发现。我们提出PSeMut，一种无结构依赖的Siamese模型，通过对比野生型与突变型蛋白-配体指纹（PSICHIC衍生）来预测突变引起的活性变化。在一个变体解析基准测试中，PSeMut达到测试RMSE为0.400±0.025，且在相同特征和拆分条件下持续优于经典基线模型；去除交换一致性约束会导致性能下降。为评估该框架的前瞻性可行性，我们应用了一套无结构依赖的优先级筛选流程——结合骨架新颖性过滤、PSICHIC活性评分、PSeMut突变耐受性排名、聚类选择和生物验证。该工作流程将SNS-314列为后续测试优先候选。在选定的验证实验中，SNS-314表现出突变选择性细胞活性（BRAFV600E IC50=0.45μM；相比BRAFWT增强7.5倍），抑制了BRAF-MEK–ERK信号通路，并在体内产生约50%的肿瘤生长抑制而无明显毒性。综合来看，这些结果验证了PSeMut在无结构依赖、突变感知的筛选流程中的有效性，该流程将序列驱动的建模与实验确认相结合，并能够在异质性疾病背景下实现突变耐受骨架结构的理性优先筛选。
Keyword:
anaplastic thyroid carcinoma
BRAFV600E
PSeMut
SNS-314
structure-free
期刊
IF:
4.2
论文数:
3.1W
被引数:
4.9W
机构
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