af2rave: protein ensemble generation with physics-based sampling

Da Teng

doi:10.1039/D5DD00201J

2025-07-26

Da Teng

Vanessa J. Meraz

Akashnathan Aranganathan

Xinyu Gu

Pratyush Tiwary *

DOI：10.1039/D5DD00201J

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摘要

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我们介绍了一个开源的Python软件包，它实现了我们先前AlphaFold2-RAVE协议的改进和自动化版本。AlphaFold2-RAVE将基于机器学习的结构预测与物理驱动的采样相结合，以高效地生成替代蛋白质构象。已经很好地确立，蛋白质结构不是静态的，而是作为构象的集合存在；其中许多构象在功能上相关，但在实验上难以解析。虽然像AlphaFold2这样的深度学习模型可以预测结构集合，但它们缺乏明确的物理验证。AlphaFold2-RAVE方法家族通过结合简化的多序列比对（MSA）AlphaFold2预测与有偏或无偏分子动力学（MD）模拟，来高效探索局部构象空间，从而解决了这一局限性。与我们的先前工作相比，当前的工作流程显著减少了关于系统的先验知识需求，允许用户专注于他们希望采样的构象多样性。这是通过一个特征选择模块自动选取重要的集体变量进行监测来实现的。改进的工作流程在多个系统上使用该软件包进行了验证，包括大肠杆菌腺苷激酶（ADK）和人类DDR1激酶，在极少的先验生物学知识下成功识别了不同的功能状态。此外，我们证明了该软件包在SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域上实现了与长无偏MD模拟相当的构象采样效率，同时显著降低了计算成本。该软件包为研究人员提供了一种简化的工作流程，用于生成和分析替代蛋白质构象，为药物发现和结构生物学提供了易于使用的工具。

Keyword:

AlphaFold2-RAVE

protein conformational ensembles

molecular dynamics

machine learning

drug discovery