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Decoding Nonlinearities in AAV-Based Gene Therapy Using PBPK Modelling
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AI
DOI：10.1208/s12248-026-01285-0.png)
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摘要
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本研究的目的是开发一种基于生理药代动力学（PBPK）的AAV基因治疗模型，该模型能够捕捉在病毒载体和转基因产物药代动力学（PK）中观察到的大剂量范围内的非线性特征，同时考虑免疫原性的影响。为开发PBPK模型，使用了先前发表的基于小鼠的AAV8载体PK数据，该载体携带非结合单克隆抗体的转基因。免疫健全小鼠接受了大剂量范围内的AAV给药（1E8、1E9、5E9、1E10、2E10、1E11、2E11、1E12和1E13 vg/小鼠），并收集了转基因和转基因产物（即抗体）在血浆和/或组织中的PK数据。通过饱和生产过程表征转基因产物浓度的非线性特征，并使用浓度依赖性抗体消除速率来表征抗药抗体（ADA）对转基因产物的影响。该模型成功描述了所有剂量水平下载体和转基因产物的PK，并准确捕捉了AAV的S形剂量-暴露-反应关系。值得注意的是，该模型描述了剂量依赖性的ADA反应，高剂量组表现出更早的起始和更快的转基因产物消除速率。低剂量组则表现出延迟的起始和转基因产物被ADA介导的最小消除。总体而言，本文提出的PBPK模型有效表征了小鼠中载体和转基因产物的动力学特征，并展示了其在AAV基因治疗从临床前到临床的转化和剂量优化中的实用性。
Keyword:
AAV
antibody
biodistribution
immunogenicity
PBPK
pharmacokinetics
AI总结
对已上传原文的论文进行重点信息的提取，主要内容包括：简要概述、研究摘要、背景介绍、关键亮点、图文解析、展望与总结。