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Engineered Transformer Base Editor with Enhanced Editing Efficiency
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AI
DOI：10.1002/advs.77657.png)
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摘要
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经典的胞嘧啶碱基编辑器（CBEs）可实现精确的C到T转换而不诱导DNA双链断裂（DSBs），但其临床潜力因显著的脱靶（OT）突变而受限。近期开发的Transformer碱基编辑器（tBE）通过使用可切割的脱氧胞苷脱氨酶抑制剂（dCDI）结构域，显著降低了基因组及转录组脱靶突变。然而，其碱基编辑效率不高限制了其更广泛的应用。在此，我们通过理性的脱氨酶工程和尿嘧啶DNA糖基化酶抑制剂（UGI）结构域的融合，开发了工程化tBE（etBE）。etBE相较于亲本tBE展现出显著提升的编辑效率（最高提升35.11倍），同时保持了高编辑保真度和低脱靶突变背景水平。作为治疗概念的验证，针对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/克雷恩型9（PCSK9）的双腺相关病毒（AAV）介导递送的etBE，在人类化小鼠模型中进行了评估，该蛋白是心血管疾病的一个公认治疗靶点。治疗实现了高效的体内碱基编辑（最高35.13%），导致血浆PCSK9蛋白（24%）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（33%）显著降低，仅诱导极少的脱靶突变。总体而言，etBE代表了一个高效且特异的碱基编辑平台，具有巨大的基础研究和临床应用潜力。
Keyword:
CRISPR-Cas9
cytidine deaminase
cytosine base editor
genome editing
off-target
protein engineering
rational design
transformer base editor
AI总结
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引用论文
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