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Optimizing Stability in Dynamic Small-Molecule Binding Proteins
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AI
DOI：10.1021/jacs.5c19571.png)
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摘要
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动态蛋白质的功能由不同构象状态的稳定性以及分隔这些状态的能量势垒决定。对于大多数动态蛋白质，能量势垒的分子细节尚不清楚，这意味着蛋白质设计方法在工程改造有益突变而不破坏活性的能力上存在固有局限。我们假设，设计出与结构上不同的平衡构象兼容的突变，可能实现可靠的稳定性设计。我们关注周质结合蛋白（PBPs），这是一类动态蛋白质超家族，它们在结合小分子配体时会从开放状态转变为闭合状态。我们发现，针对一种构象计算出的受进化约束的允许突变空间与另一种构象的不兼容。因此，我们额外约束了假定的构象铰链点和界面残基，并筛选掉不兼容的突变。从四种不同的PBPs出发，我们设计了总共16个稳定变体，每个变体包含7-28个突变。结果表明，仅基于单一构象和进化约束的设计不足以维持野生型样的结合亲和力。相反，使用一组与两种构象及结构约束均兼容的突变，能可靠地增强热稳定性，同时减轻配体结合的权衡效应。我们的工作展示了一种简单的一步式动态蛋白质稳定化方法，这对于生成用于耐热和响应性生物传感器的稳健起始点至关重要。
AI总结
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期刊
IF:
15.6
论文数:
20.0W
被引数:
60.2W
机构
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