Diffusing protein binders to intrinsically disordered proteins

doi:10.1038/s41586-025-09248-9

Diffusing protein binders to intrinsically disordered proteins

2025-07-30

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DOI：10.1038/s41586-025-09248-9

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与固有无序蛋白（IDPs）和固有无序区域（IDRs）具有高亲和力和特异性的结合蛋白可能在治疗和诊断应用中具有价值^1–4。然而，目前尚未开发出靶向IDPs或IDRs的通用方法。在此，我们展示了一种仅从输入靶序列开始，并自由采样靶标和结合蛋白构象的方法：RFdiffusion⁵能够生成与IDPs和IDRs在广泛构象范围内结合的绑定蛋白。我们采用此方法生成了针对不同构象的IDPs（包括amylin、C-peptide、VP48和BRCA1_ARATH）的绑定蛋白，其解离常数（Kd）范围为3至100 nM。对于G3BP1、共同细胞因子受体γ链（IL-2RG）和朊病毒蛋白等IDRs，我们通过扩散生成了与靶标β-折叠构象结合的绑定蛋白，获得Kd值在10至100 nM之间。荧光成像实验表明，绑定蛋白在细胞内与其相应靶标结合。G3BP1绑定蛋白可破坏细胞内应激小体的形成，而amylin绑定蛋白则抑制淀粉样纤维的形成并解离已存在的纤维，能够将单体和纤维状的amylin靶向至溶酶体，并提高基于质谱的amylin检测灵敏度。我们的方法应有助于创建针对具有广泛固有构象偏好灵活IDPs或IDRs的绑定蛋白。通过RFdiffusion，已开发出一种通用的靶向固有无序蛋白和区域用于蛋白质设计的方法。

Keyword:

RFdiffusion

intrinsically disordered proteins

protein binders

drug design

therapeutic applications

Diffusing protein binders to intrinsically disordered proteins

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